Depuis que la rumeur du retour d'un tueur en série s'est répandue en ville, les rues sont désertées de jour comme de nuit. Sauf par Shiki Tôno, un adolescent qu en dépit de son apparence tout à fait banale possède un pouvoir rare : il peut voir les "lignes de la mort" parcourant tout être vivant, ce qui fait de lui un assassin redoutable. Au cours de ses périgrinations Shiki rencontre la jeune Sion, une alchimiste, poursuivant le même but que lui : trouver Arcueid, une vampire de "pure souche". Leur première rencontre se solde par un violent combat avant que les deux protagonistes ne concèdent qu'ils feraient mieux de s'entraider pour atteindre leur but…