Des chercheurs découvrent et utilisent un fossile du Pokémon fabuleux Mew, donnant le jour à une créature contraire aux lois de la nature : Mewtwo, un Pokémon légendaire créé pour devenir un instrument de destruction. Lorsque Mewtwo prend conscience de sa sinistre origine, il développe une haine à l'encontre de ses créateurs humains et cherche vengeance. Sacha, Pikachu et leurs amis sont pris dans cette tourmente.